Mitochondrial dysfunction regulates the JAK–STAT pathway via LKB1-mediated AMPK activation ER-stress-independent manner

Mitochondria affect cellular functions alone or in cooperation with other cellular organelles. Recent research has demonstrated the close relationship of mitochondria with the endoplasmic reticulum (ER), both at the physical and the functional level. In an effort to define the combined effect of mitochondrial dysfunction (MD) and ER stress in the proinflammatory activities of macrophages, the human macrophage-like monocytic leukemia cell line THP-1 was treated with mitochondrial electron transport chain (ETC) blockers, and changes in the cellular responses upon stimulation by interferon (IFN)-γ were analyzed. Inducing mitochondrial dysfunction (MD) with ETC blockers resulted in suppression of IFN-induced activation of JAK1 and STAT1/3, as well as the expression of STAT1-regulated genes. In addition, experiments utilizing pharmacological modulators of adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) and liver kinase B1 (LKB1)-deficient HeLa cells demonstrated that these suppressive effects are mediated by the LKB1–AMPK pathway. Treatment with pharmacological inhibitors of ER stress sensors failed to affect these processes, thus indicating that involvement of ER stress is not required. These results indicate that MD, induced by blocking the ETC, affects IFN-induced activation of JAK–STAT and associated inflammatory changes in THP-1 cells through the LKB1–AMPK pathway independently of ER stress.

Les mitochondries affectent les fonctions cellulaires, seules ou en coopération avec d’autres organites cellulaires. La recherche récente a démontré une étroite relation entre la mitochondrie et le réticulum endoplasmique (RE), tant sur le plan physique que fonctionnel. Dans le but de définir les effets combinés de la dysfonction mitochondriale (DM) et du stress du RE sur les activités proinflammatoires des macrophages, la lignée cellulaire monocytique humaine de type macrophage THP-1 a été traitée avec des bloqueurs de la chaîne de transport d’électrons (CTE), et les changements des réponses cellulaires en réponse à une stimulation par l’interféron (IFN)-γ ont été analysés. L’induction de la dysfonction mitochondriale par les bloqueurs de la CTE donnait lieu à la suppression de l’activation de JAK1 et de STAT1/3 induite par l’IFN, de même que de l’expression des gènes régulés par STAT1. De plus, des expériences réalisées avec des modulateurs pharmacologiques de la protéine kinase activée par l’adénosine 5′-monophosphate (AMP) (AMPK) et des cellules HeLa déficientes en kinase B1 du foie (LKB1) ont démontré que ces effets suppresseurs sont médiés par la voie LKB1–AMPK. Un traitement avec des inhibiteurs pharmacologiques de détecteurs du stress du RE n’affectait pas ces processus, indiquant alors que l’implication du stress du RE n’est pas requise. Ces résultats indiquent que la dysfonction mitochondriale induite par le blocage de la CTE affecte l’activation de JAK–STAT induite par l’IFN et les changements inflammatoires associés chez les cellules THP1 par l’intermédiaire de la voie LKB1–AMPK de manière indépendante du stress du RE. [Traduit par la Rédaction]